มะเร็งเต้านม

รายงานเกี่ยวกับผลงานของทีมเผยแพร่ในวันที่ 17 พฤษภาคมในNature "เราได้ระบุสิ่งที่เราเชื่อว่าเป็นตัวกระตุ้นระดับโมเลกุลดั้งเดิมที่เริ่มต้นการพัฒนาของเนื้องอกในเต้านมในกลุ่มย่อยของมะเร็งเต้านมที่ขับเคลื่อนด้วยฮอร์โมนเอสโตรเจน" Peter Park นักวิจัยอาวุโสด้านการศึกษากล่าว ศาสตราจารย์ด้านชีวเวชศาสตร์สารสนเทศในสถาบัน Blavatnik กล่าวที่ ร.ล. นักวิจัยกล่าวว่าหนึ่งในสามของผู้ป่วยมะเร็งเต้านมอาจเกิดขึ้นจากกลไกที่ระบุใหม่ การศึกษายังแสดงให้เห็นว่าฮอร์โมนเพศเอสโตรเจนเป็นตัวการที่อยู่เบื้องหลังความผิดปกติของโมเลกุลนี้ เนื่องจากจะไปเปลี่ยนแปลงดีเอ็นเอของเซลล์โดยตรง มะเร็งเต้านมส่วนใหญ่มีสาเหตุมาจากความผันผวนของฮอร์โมน มุมมองทั่วไปเกี่ยวกับบทบาทของเอสโตรเจนในมะเร็งเต้านมคือทำหน้าที่เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาสำหรับการเจริญเติบโตของมะเร็ง เนื่องจากกระตุ้นการแบ่งตัวและการขยายตัวของเนื้อเยื่อเต้านม ซึ่งเป็นกระบวนการที่มีความเสี่ยงในการกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดมะเร็ง อย่างไรก็ตาม งานใหม่นี้แสดงให้เห็นว่าฮอร์โมนเอสโตรเจนก่อให้เกิดความเสียหายในลักษณะที่ตรงไปตรงมากว่ามาก "ผลงานของเราแสดงให้เห็นว่าฮอร์โมนเอสโตรเจนสามารถกระตุ้นการจัดเรียงตัวของจีโนมโดยตรงซึ่งนำไปสู่มะเร็ง ดังนั้นบทบาทของมันในการพัฒนามะเร็งเต้านมจึงเป็นทั้งตัวเร่งและสาเหตุ" Jake Lee ผู้เขียนคนแรกของการศึกษากล่าว ซึ่งเป็นอดีตนักวิจัยของ Park lab ผู้ซึ่ง ปัจจุบันเป็นแพทย์ด้านเนื้องอกวิทยาที่ศูนย์มะเร็ง Memorial Sloan Kettering แม้ว่างานวิจัยนี้จะไม่มีผลต่อการรักษาในทันที แต่ก็สามารถแจ้งการออกแบบการทดสอบที่สามารถติดตามการตอบสนองต่อการรักษา และอาจช่วยให้แพทย์ตรวจหาการกลับมาของเนื้องอกในผู้ป่วยที่มีประวัติมะเร็งเต้านมบางชนิดได้ กำเนิดเซลล์มะเร็ง ร่างกายมนุษย์ประกอบด้วยเซลล์นับแสนล้านเซลล์ เซลล์เหล่านี้ส่วนใหญ่มีการแบ่งตัวและเพิ่มจำนวนอย่างต่อเนื่อง ซึ่งเป็นกระบวนการที่รักษาการทำงานของอวัยวะไว้วันแล้ววันเล่าตลอดชีวิต ในแต่ละการแบ่งเซลล์ เซลล์จะสร้างสำเนาของโครโมโซม ซึ่งเป็นชุดของ DNA ที่บีบอัดอย่างแน่นหนา เข้าไปในเซลล์ใหม่ แต่บางครั้งกระบวนการนี้ผิดพลาดและ DNA สามารถแตกหักได้ ในกรณีส่วนใหญ่ การแตกหักของ DNA เหล่านี้ได้รับการแก้ไขอย่างรวดเร็วโดยเครื่องจักรระดับโมเลกุลที่ปกป้องความสมบูรณ์ของจีโนม อย่างไรก็ตาม ในบางครั้ง การซ่อมแซม DNA ที่เสียหายจะเสียหาย ทำให้โครโมโซมถูกใส่ผิดตำแหน่งหรือมีสัญญาณรบกวนภายในเซลล์ มะเร็งในมนุษย์จำนวนมากเกิดขึ้นในลักษณะนี้ระหว่างการแบ่งเซลล์ เมื่อโครโมโซมได้รับการจัดเรียงใหม่และกระตุ้นยีนมะเร็งที่อยู่เฉยๆ ซึ่งสามารถกระตุ้นการเจริญเติบโตของเนื้องอกได้ การแย่งชิงโครโมโซมดังกล่าวสามารถเกิดขึ้นได้เมื่อโครโมโซมหัก และสำเนาโครโมโซมที่หักครั้งที่สองจะทำขึ้นก่อนที่โครโมโซมจะได้รับการแก้ไข จากนั้น สิ่งที่จบลงด้วยความพยายามในการซ่อมแซมที่ไม่เรียบร้อย ปลายโครโมโซมข้างหนึ่งที่หักจะถูกรวมเข้ากับปลายที่หักของสำเนาน้องสาวแทนที่จะเป็นของคู่แท้ โครงสร้างใหม่ที่ได้คือโครโมโซมผิดรูปและทำงานผิดปกติ ในระหว่างการแบ่งเซลล์ครั้งต่อไป โครโมโซมที่ผิดรูปร่างจะถูกยืดออกระหว่างเซลล์ลูกที่เกิดใหม่ 2 เซลล์ และ "สะพาน" ของโครโมโซมจะแตก ทิ้งชิ้นส่วนที่แตกซึ่งมียีนมะเร็งไว้เพื่อเพิ่มจำนวนและเปิดใช้งาน มะเร็งของมนุษย์บางชนิด รวมถึง มะเร็งเต้านม บางชนิดเกิดขึ้นเมื่อโครโมโซมของเซลล์ได้รับการจัดเรียงใหม่ด้วยวิธีนี้ ความผิดปกตินี้ได้รับการอธิบายครั้งแรกในทศวรรษที่ 1930 โดย Barbara McClintock ผู้ซึ่งได้รับรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ในปี 1983 ผู้เชี่ยวชาญด้านมะเร็งมักจะสามารถระบุความผิดปกตินี้ในตัวอย่างเนื้องอกได้โดยใช้การจัดลำดับจีโนม กระนั้น ส่วนหนึ่งของกรณีมะเร็งเต้านมไม่ได้ปิดบังรูปแบบการกลายพันธุ์นี้ ทำให้เกิดคำถาม: อะไรเป็นสาเหตุของเนื้องอกเหล่านี้ กรณีเหล่านี้เป็นกรณี "เย็นชา" ที่ทำให้ Park และ Lee ผู้เขียนการศึกษาสนใจ เพื่อหาคำตอบ พวกเขาวิเคราะห์จีโนมของมะเร็งเต้านม 780 ชนิดที่ได้รับจากผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคนี้ พวกเขาคาดว่าจะพบความระส่ำระสายของโครโมโซมแบบดั้งเดิมในตัวอย่างเนื้องอกส่วนใหญ่ แต่เซลล์เนื้องอกจำนวนมากไม่มีร่องรอยของรูปแบบโมเลกุลคลาสสิกนี้ แทนที่จะเป็นโครโมโซมเดี่ยวที่ผิดรูปร่างแบบคลาสสิกและมีการปะติดอย่างไม่ถูกต้อง พวกเขาเห็นว่าโครโมโซมสองตัวหลอมรวมกันใกล้กับ "ฮอตสปอต" ซึ่งเป็นที่ตั้งของยีนมะเร็งอย่างน่าสงสัย เช่นเดียวกับในแบบจำลองของ McClintock โครโมโซมที่จัดเรียงใหม่เหล่านี้ได้สร้างสะพาน ยกเว้นในกรณีนี้ สะพานประกอบด้วยโครโมโซมที่แตกต่างกันสองแท่ง รูปแบบที่โดดเด่นนี้มีอยู่ในหนึ่งในสาม (244) ของเนื้องอกในการวิเคราะห์ ลีและปาร์คตระหนักว่าพวกเขาสะดุดกับกลไกใหม่ที่ทำให้โครโมโซม "เสียโฉม" ถูกสร้างขึ้น จากนั้นจึงแตกหักเพื่อเป็นเชื้อเพลิงให้กับกรณีมะเร็งเต้านมลึกลับ บทบาทใหม่ของฮอร์โมนเอสโตรเจนในมะเร็งเต้านม? เมื่อนักวิจัยขยายไปยังจุดที่กระตุ้นการทำงานของยีนมะเร็ง พวกเขาสังเกตเห็นว่าบริเวณเหล่านี้อยู่ใกล้กับบริเวณที่จับกับฮอร์โมนเอสโตรเจนใน DNA อย่างน่าสงสัย เป็นที่ทราบกันดีว่าตัวรับเอสโตรเจนจับกับบางบริเวณของจีโนมเมื่อเซลล์ถูกกระตุ้นโดยเอสโตรเจน นักวิจัยพบว่าบริเวณที่จับกับฮอร์โมนเอสโตรเจนมักอยู่ติดกับบริเวณที่เกิดการแตกตัวของดีเอ็นเอในช่วงแรกๆ นี่เป็นข้อบ่งชี้ที่ชัดเจนว่าฮอร์โมนเอสโตรเจนอาจเกี่ยวข้องกับการสับเปลี่ยนจีโนมซึ่งก่อให้เกิดการกระตุ้นยีนมะเร็ง Lee และ Park ติดตามเงื่อนงำนั้นโดยทำการทดลองกับเซลล์มะเร็งเต้านมในจาน พวกเขาเปิดเผยเซลล์กับฮอร์โมนเอสโตรเจนแล้วใช้การแก้ไขยีน CRISPR เพื่อตัด DNA ของเซลล์ ในขณะที่เซลล์ซ่อม DNA ที่เสียหาย พวกเขาเริ่มห่วงโซ่การซ่อมแซมซึ่งส่งผลให้มีการจัดเรียงจีโนมใหม่แบบเดียวกับที่ Lee และ Park ค้นพบในการวิเคราะห์จีโนมของพวกเขา เป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่าฮอร์โมนเอสโตรเจนจะกระตุ้นการเจริญเติบโตของมะเร็งเต้านมโดยการส่งเสริมการเพิ่มจำนวนของเซลล์เต้านม อย่างไรก็ตาม การสังเกตครั้งใหม่ทำให้ฮอร์โมนนี้แตกต่างออกไป พวกเขาแสดงให้เห็นว่าฮอร์โมนเอสโตรเจนเป็นตัวการสำคัญในการกำเนิดมะเร็ง เพราะมันจะไปเปลี่ยนแปลงวิธีการที่เซลล์ซ่อมแซม DNA โดยตรง ผลการวิจัยชี้ให้เห็นว่ายาระงับฮอร์โมนเอสโตรเจนเช่น tamoxifen ซึ่งมักให้กับผู้ป่วยมะเร็งเต้านมเพื่อป้องกันการเกิดซ้ำของโรค - ทำงานในลักษณะที่ตรงกว่าเพียงแค่ลดการเพิ่มจำนวนเซลล์เต้านม "จากผลการวิจัยของเรา เราเสนอว่ายาเหล่านี้อาจป้องกันไม่ให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนเริ่มการจัดเรียงจีโนมที่ก่อให้เกิดมะเร็งในเซลล์ นอกเหนือจากการยับยั้งการเพิ่มจำนวนเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม" ลีกล่าว การศึกษานี้อาจนำไปสู่การปรับปรุงการทดสอบมะเร็งเต้านม ตัวอย่างเช่น การตรวจจับลายนิ้วมือจีโนมของการจัดเรียงโครโมโซมใหม่สามารถแจ้งเตือนแพทย์ด้านเนื้องอกวิทยาว่าโรคของผู้ป่วยกำลังจะกลับมาอีก ลีกล่าว วิธีการที่คล้ายกันในการติดตามการกำเริบของโรคและการตอบสนองต่อการรักษานั้นใช้กันอย่างแพร่หลายในมะเร็งที่มีการโยกย้ายโครโมโซมที่สำคัญ รวมถึงมะเร็งเม็ดเลือดขาวบางประเภท นักวิจัยกล่าวว่างานนี้เน้นย้ำถึงคุณค่าของการจัดลำดับดีเอ็นเอและการวิเคราะห์ข้อมูลอย่างรอบคอบในการเจาะลึกชีววิทยาของการพัฒนามะเร็ง "ทุกอย่างเริ่มต้นจากการสังเกตเพียงครั้งเดียว เราสังเกตว่ารูปแบบที่ซับซ้อนของการกลายพันธุ์ที่เราเห็นในข้อมูลการจัดลำดับจีโนมนั้นไม่สามารถอธิบายได้ด้วยแบบจำลองตำราเรียน" Park กล่าว "แต่ตอนนี้เราได้ต่อจิ๊กซอว์เข้าด้วยกันแล้ว รูปแบบทั้งหมดก็สมเหตุสมผลเมื่อพิจารณาจากโมเดลใหม่ นี่เป็นเรื่องน่ายินดีอย่างยิ่ง"